La sua attività di musicista lo porta a fondare ad avvicinarsi al gruppo rock de I Quelli, band che verrà ribattezzata nel 1970, qualche mese dopo l'ingresso di Mauro, Premiata Forneria Marconi. Nella PFM milita per sette anni; dopo il tour in Giappone con il gruppo viene inserito dalla critica tra i 10 musicisti migliori al mondo.[1]
Dopo aver lasciato la PFM, inizia un percorso di ricerca musicale, pur rimanendo un bluesman orientato alla sperimentazione.
Nel 1978 pubblica il suo primo album da solista intitolato Mauro Pagani, che anticipa, nelle sonorità e nella ricerca di contaminazioni, quella che verrà poi definita world music.
Nel 1979 ha preso parte al progetto Carnascialia con Demetrio Stratos e altri affermati musicisti, molti dei quali provenienti dal Canzoniere del Lazio, con l'intento di rivitalizzare le sonorità popolari dell'Italia centrale e meridionale e più in generale dell'Europa mediterranea.
Il secondo album come solista è del 1981, Sogno di una notte d'estate, concepito come colonna sonora per uno spettacolo teatrale di Gabriele Salvatores. Da questo fu poi ricavato un film, e una nuova colonna sonora è uscita nel 1983, con lo stesso titolo.
La sua carriera vede un importante punto di snodo nella collaborazione con Fabrizio De André, col quale compone gli album Crêuza de mä nel 1984 (considerato dalla critica un capolavoro e inserito da David Byrne tra i dieci dischi più importanti del decennio in tutto il mondo) e Le nuvole nel 1990, lavori di cui si occupa anche della produzione.
Nel 1988 partecipa al Festival di Sanremo con il gruppo rock demenziale Figli di Bubba che forma per l'occasione insieme a Franz Di Cioccio ed a Gianfranco Manfredi.
Nel 1991 esce Passa la bellezza, in cui è contenuto il brano Davvero davvero duettato con Fabrizio De André; l'album riceve il Premio Tenco come miglior disco dell'anno.
Nel 1997 ottiene una nomination al David di Donatello per la colonna sonora del film di Gabriele Salvatores Nirvana.
Nel 1998 fonda le "Officine Meccaniche", degli studi di registrazione da cui passeranno artisti come Daniele Silvestri, Samuele Bersani, Le Vibrazioni, gli Afterhours, i Negramaro, Stefano Bollani, i Muse, i Franz Ferdinand, Massimo Ranieri.
Nel 2001 comincia la sua attività di organizzatore della manifestazione "Siena: la città aromatica", rassegna estiva di musica nelle strade della città di Siena culminante ogni anno in un concerto in Piazza del Campo.
Nel 2003 inizia la sua collaborazione con Ligabue: con l'artista emiliano, con il quale suonerà anche al concerto di Campovolo nel 2005, collabora in modo determinante alla realizzazione prima del tour teatrale e poi all'album live tratto da quell'esperienza: Giro d'Italia. Sempre nel 2003 pubblica il suo terzo album di inediti, Domani.
Nel 2004, vent'anni dopo l'originale, incide 2004 Creuza de mä, riproposizione di Creuza con nuovi arrangiamenti ed alcuni brani inediti di ispirazione etnica, cioè fatta dal popolo per divertire sé stesso (secondo quanto affermato dallo stesso De André circa l'ispirazione di Creuza de mä).[2]
Sempre nel 2004 "Officine Meccaniche" diventa un'etichetta discografica.
Nel 2007 è chiamato a sostituire Ambrogio Sparagna come maestro concertatore della Notte della Taranta, il grande evento di musica popolare salentina che si tiene ogni anno nel periodo di Agosto a Melpignano (Le).
